В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных средств, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных яв-лений иммунодепрессантов точно установить сложно. Многие из нежелательных реакций, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. Пероральный прием ассоциируется с меньшим риском нежелательных реакций по сравнению с внутривенным введением такролимуса. В рамках каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывающей серьезности. Нежелательные явления, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (для установления частоты которых данных недостаточно). Со стороны сердца: часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия; нечасто: желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, патологические показатели ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса; редко: перикардиальный выпот; очень редко: патологические изменения на эхокардиограмме, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, нарушение ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия). Со стороны сосудов: очень часто: артериальная гипертензия; часто: кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, сосудистая гипотензия; нечасто: инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок. Со стороны крови и лимфатической системы: часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита, отклонения в анализе эритроцитов; нечасто: коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения; редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипотромбинемия. Со стороны нервной системы: очень часто: тремор, головная боль; часто: судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы; нечасто: кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия; редко: повышение мышечного тонуса; очень редко: миастения. Со стороны органа зрения: часто: нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз, нарушения зрения; нечасто: катаракта; редко: слепота. Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто: шум (звон) в ушах; нечасто: снижение слуха; редко: нейросенсорная глухота; очень редко: нарушения слуха. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма; редко: острый респираторный дистресс-синдром. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: диарея, тошнота; часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта; нечасто: паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко: субилеус, панкреатические псевдокисты. Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто: нарушение почечной функции; часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто: анурия, гемолитический уремический синдром; очень редко: нефропатия, геморрагический цистит. Со стороны кожи и подкожных тканей: часто: зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз; нечасто: дерматит, фотосенсибилизация; редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко: синдром Стивенса-Джонсона. Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто: артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечасто: суставные расстройства. Со стороны эндокринной системы: редко: гирсутизм. Со стороны обмена веществ и питания: очень часто: гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия; часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения; нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия. Со стороны иммунной системы: у пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции. Инфекционные и паразитарные заболевания: на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию такролимусом. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто: первичная дисфункция трансплантата. В практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие не¬обоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую, а также зарегистрированы связанные с ними случаи отторжения трансплантата (по имеющимся данным частота не может быть оценена). Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск возникновения злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейна-Барр (EBV) - ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто: астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение ак-тивности щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела; нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения вос-приятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела; редко: жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения, язва; очень редко: увеличение массы жировой ткани. Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто: повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печени, патологические изменения функциональных печеночных тестов, холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит; редко: тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редко: печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков. Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто: дисменорея и маточное кровотечение. Нарушения психики: очень часто: бессонница; часто: тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, аффективные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства; нечасто: психотические расстройства.

Профилактика отторжения аллотрансплантата печени, почки или сердца. Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии.

Повышенная чувствительность к такролимусу, другим макролидам или к какому-либо из вспомогательных веществ. Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

1 капсула 0,5 мг содержит: Действующее вещество: такролимуса моногидрат - 0,51 мг, в пересчете на такролимус - 0,50 мг. Вспомогательные вещества: лактоза - 136,27 мг, винная кислота - 0,07 мг, гипролоза - 0,05 мг, кроскармеллоза натрия - 1,00 мг, кремния диоксид коллоидный - 0,70 мг, магния стеарат - 1,40 мг. Состав корпуса капсулы: титана диоксид - 2 %, желатин - до 100 %. Состав крышечки капсулы: титана диоксид - 1,3333 %, краситель желтый хинолиновый - 0,9197 %, краситель солнечный закат желтый - 0,0044 %, желатин - до 100 %.

Терапия препаратом Такролимус требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Назначать такролимус или вносить изменения в иммуносупрессивную терапию могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами. Бесконтрольный перевод пациентов с одного препарата такролимуса на другой (включая переход с обычных капсул на пролонгированные капсулы) является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты побочных эффектов, включая гипо- или гипериммуносупрессию вследствие возникновения клинически значимых различий в системном воздействии такролимуса. Пациенту следует принимать одну из лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режима дозирования. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. После перевода необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови и корректировать дозу лекарственного средства для поддержания системного воздействия такролимуса на адекватном уровне. При пропуске приема капсул необходимо вовремя принять следующую дозу. Двойную дозу препарата принимать нельзя. Общие положения. Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве ре¬комендаций. В начальном послеоперационном периоде такролимус обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может отличаться в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы препарата должен основываться прежде всего на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови (см. ниже раздел «Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови»). При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии. Такролимус может применяться как перорально, так и внутривенно. В большинстве случаев такролимус в лекарственной форме капсулы назначается перорально; при необходимости содержимое капсул можно смешать с водой и ввести через назогастральный зонд. Способ применения и дозы. Рекомендуется разделить суточную дозу препарата Такролимус в форме капсул на 2 приема (например, утром и вечером) равными дозами. Капсулы следует принимать немедленно после их извлечения из блистера. Капсулы запивают жидкостью, предпочтительно водой. Для достижения максимальной абсорбции капсулы рекомендуется принимать на пустой желудок за 1 час до или через 2-3 часа после приема пищи. Продолжительность приема препарата Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно, следовательно, продолжительность терапии не ограничена. Трансплантация печени. Первичная иммуносупрессия - взрослые. Пероральную терапию капсулами Такролимус необходимо начинать с дозы 0,10-0,20 мг/кг/сутки, разделив на два приема (например, утром и вечером). Если состояние пациента позволяет принимать капсулы внутрь, применение препарата следует начать примерно через 12 часов после завершения операции. Первичная иммуносупрессия - дети. Начальную дозу 0,30 мг/кг/сутки препарата Такролимус следует разделить на два приема (например, утром и вечером). Поддерживающая терапия - взрослые и дети. В посттрансплантационном периоде дозы препарата Такролимус обычно снижают. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив такролимус в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что, в свою очередь, может потребовать коррекции дозы препарата. Лечение реакции отторжения - взрослые и дети. Для лечения реакции отторжения необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с дополнительной терапией глюкокортикостероидами и короткими курсами введения моно-/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы препарата. При переводе пациентов на терапию такролимусом рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на такролимус приводится в конце раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов». Трансплантация почки. Первичная иммуносупрессия - взрослые. Пероральную терапию такролимусом необходимо начинать с дозы 0,20-0,30 мг/кг/сутки, разделив её на два приема (например, утром и вечером). Терапию препаратом следует начать в течение 24 часов после завершения операции. Первичная иммуносупрессия - дети. Начальную дозу 0,30 мг/кг/сутки препарата Такролимус следует разделить на два приема (на¬пример, утром и вечером). Поддерживающая терапия - взрослые и дети. В ходе поддерживающей терапии дозы такролимуса обычно снижают. В некоторых случаях, возможно, потребуется отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив такролимус в качестве базовой монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что, в свою очередь, может потребовать коррекции дозы препарата. Лечение реакции отторжения - взрослые и дети. Для лечения реакции отторжения необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с дополнительной терапией глюкокортикостероидами и короткими курсами введения моно-/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности, может потребоваться снижение дозы препарата. При переводе пациентов на терапию такролимусом рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на такролимус приводится в конце раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов». Трансплантация сердца. Первичная иммуносупрессия - взрослые. Такролимус может применяться в сочетании с индукционной терапией антителами (что позволяет отсрочить начало применения такролимуса) или без назначения антител у клинически стабильных пациентов. Вслед за индукцией антителами пероральную терапию такролимусом необходимо начинать с дозы 0,075 мг/кг/сутки, разделенной на два приема (например, утром и вечером), в течение 5 дней после операции как только стабили¬зируется клиническое состояние пациента. Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например, почек). В таком случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и глюкокортикостероидами или сиролимусом и глюкокортикостероидами. Первичная иммуносупрессия - дети. После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия такролимусом может осуществляться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно. Вслед за индукцией антителами пероральный прием такролимуса следует начинать с дозы 0,10-0,30 мг/кг/суг, разделенной на два приема (например, утром и вечером). Поддерживающая терапия - взрослые и дети. В ходе поддерживающей терапии дозы такролимуса обычно снижают. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что, в свою очередь, может потребовать коррекции дозы препарата. Лечение реакции отторжения - взрослые и дети. Для лечения реакции отторжения необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с дополнительной терапией глюкокортикостероидами и короткими курсами введения моно-/поликлональных антител. При переводе пациентов на терапию такролимусом исходную суточную дозу (для взрослых - 0,15 мг/кг/сут; для детей - 0,2-0,3 мг/кг/сут) следует разделить на два приема (например, утром и вечером). Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на такролимус приводится в конце раздела «Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов». Рекомендуемые дозы для лечения отторжения после аллотрансплантации других ор¬ганов Рекомендации по дозированию такролимуса для пациентов после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и тонкой кишки основаны на данных отдельных про-спективных клинических исследований. После трансплантации легкого такролимус используется в начальной дозе 0,10-0,15 мг/кг/сут, аллотрансплантации поджелудочной железы - в начальной дозе 0,2 мг/кг/сут. У пациентов после аллотрансплантации тонкой кишки начальная доза препарата составляет 0,3 мг/кг/сут. Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов. Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать минимальную концентрацию препарата в рекомендуемых пределах. Пациенты с почечной недостаточностью. Так как фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от функции почек, коррекция дозы не требуется. Однако, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия, рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и диурез). Дети. Для достижения сходных концентраций препарата в крови детям обычно требуются дозы, которые в 1,5-2 раза выше, чем дозы для взрослых. Пожилые пациенты. В настоящее время отсутствуют свидетельства необходимости корректировать дозу препарата для пожилых пациентов. Перевод с терапии циклоспорином. Одновременное применение циклоспорина и такролимуса может увеличить период выведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом. Лечение такролимусом следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Переход на такролимус следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина в крови пациента. На практике терапия такролимусом назначается через 12-24 часа после отмены циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг концентраций циклоспорина в крови пациента в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина. Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови Выбор дозы такролимуса должен основываться на данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного пациента. С целью оптимизации дозирования используется определение концентрации такролимуса в цельной крови с по¬мощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных о концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить с осторожностью и на основании знания и понимания используемого метода оценки. В послеоперационном периоде важно контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови. При пероральном назначении такролимуса для определения минимальных концентраций такролимуса в крови необходимо получить образцы крови через 12 часов после приема лекарства непосредственно до приема следующей дозы. Частота определения концентрации такролимуса в крови должна зависеть от клинических потребностей. Так как такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса, после корректировки дозы время достижения равновесной минимальной концентрации такролимуса в крови может составлять несколько дней. Минимальные концентрации такролимуса в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Минимальные концентрации такролимуса в крови также необходимо контролировать после изменения дозы, режима иммуносупрессии или после совместного применения с лекарственными средствами, оказывающими влияние на концентрацию такролимуса в цельной крови. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что лечение такролимусом является наиболее успешным в тех случаях, когда минимальные концентрации такролимуса в крови не превышают 20 нг/мл. Интерпретируя данные о концентрации такролимуса в цельной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента. В клинической практике в ранний посттрансплантационный период минимальные концентрации такролимуса в цельной крови обычно варьируют в пределах 5-20 нг/мл после трансплантации печени и 10-20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальней¬шем, в ходе поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца кон¬центрации такролимуса в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

Иммунодепрессивное средство - кальциневрина ингибитор

Иммунодепрессант. На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12 - такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.