Зенлистик таблетки 150 мг 56 шт.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции. Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения; часто — снижение числа лимфоцитов; нечасто — фебрильная нейтропения. Со стороны обмена веществ: очень часто — снижение аппетита. Со стороны нервной системы: очень часто — дисгевзия, головокружение. Со стороны органа зрения: часто — повышенное слезотечение. Со стороны сосудов: часто — венозная тромбоэмболия. Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, рвота, тошнота, повышение активности АЛТ и ACT. Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, зуд, сыпь; часто — сухость кожи. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — мышечная слабость. Общие реакции: очень часто — утомляемость, пирексия. При монотерапии наиболее часто: ≥20% — диарея, утомляемость, тошнота, снижение аппетита, боль в животе, нейтропения, рвота, инфекции, анемия, головная боль и тромбоцитопения; ≥10% — диарея, тошнота, боль в животе, рвота, запор, сухость во рту, стоматит, инфекции, утомляемость, пирексия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, снижение массы тела, снижение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов, анемия, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, повышение активности АЛТ и ACT.

Лечение положительного по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательного по рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 типа (HER2-) распространенного или метастатического рака молочной железы: в комбинации с первой линией эндокринной терапии ингибитором ароматазы; в комбинации с фулвестрантом, назначаемым в качестве первой или второй линии эндокринной терапии; в качестве монотерапии у пациентов с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии и одной или двух линий предшествующей химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания.

Повышенная чувствительность к абемациклибу, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст, почечная недостаточность тяжелой степени, терминальная стадия почечной недостаточности, пациенты, находящиеся на гемодиализе.

Действующее вещество: абемациклиб — 150 мг. Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза 102, микрокристаллическая целлюлоза 101, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид, натрия стеарилфумарат, смесь красителей желтая 85F92473. Смесь красителей желтая 85F92473: поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид, макрогол 4000/полиэтиленгликоль ММ 3350, тальк, железа оксид желтый.

Рекомендуемые дозы и режим дозирования. В комбинации с эндокринной терапией рекомендуемая доза препарата составляет 150 мг 2 раза в день внутрь. При проведении монотерапии рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг 2 раза в день внутрь. При раке молочной железы ранней стадии препарат следует применять непрерывно на протяжении 2 лет или до возникновения рецидива заболевания или развития непереносимой токсичности. При распространенном или метастатическом раке терапию следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению препарата эндокринной терапии для получения информации о рекомендуемой дозе препарата. Препарат можно принимать независимо от приема пищи. Следует избегать одновременного употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока. Необходимо принимать назначенные дозы препарата примерно в одно и то же время каждый день. При возникновении рвоты у пациента или при пропуске приема препарата необходимо принять следующую запланированную дозу в обычное время. Таблетку необходимо проглатывать целиком, не следует разжевывать, дробить или делить таблетку. Не следует принимать поврежденные таблетки, разломанные, с трещинами или другими признаками повреждения.

Противоопухолевые средства, ингибиторы протеинкиназ, ингибиторы циклин-зависимых киназ (CDK)

Механизм действия. Абемациклиб является ингибитором циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4 и CDK6). Эти киназы активируются при связывании с D-циклинами. При раке молочной железы с положительным статусом эстрогеновых рецепторов (ER+) комплекс циклин D1 и CDK4/6 способствует фосфорилированию белка ретинобластомы (Rb), прогрессированию клеточного цикла и пролиферации клеток. Длительное воздействие абемациклиба в условиях in vitro ингибирует фосфорилирование Rb и блокирует прогрессирование клеточного цикла из фазы G1 в фазу S, что приводит к старению и апоптозу.В моделях ксенотрансплантата рака молочной железы абемациклиб ежедневно непрерывно вводился в клинически значимых концентрациях, в качестве монотерапии или в сочетании с антиэстрогенами, что приводило к уменьшению размера опухоли. Фармакодинамика. У пациентов со злокачественными новообразованиями (ЗНО) абемациклиб в дозах от 50 мг до 200 мг 2 раза в день подавляет активность CDK4 и CDK6, ингибируя фосфорилирование Rb и топоизомеразу II альфа, что приводит к остановке клеточного цикла перед точкой рестрикции G1. Влияние абемациклиба на длительность интервала QT с корректировкой Фридериция (QTcF) оценивали у 144 пациентов с распространенным злокачественным процессом. Никаких значимых изменений (>20 мсек) длительности интервала QTcF не было обнаружено при среднем значении наблюдаемой максимальной равновесной концентрации абемациклиба после его применения в терапевтических дозах. При проведении анализа зависимости эффективности от экспозиции у здоровых добровольцев при приеме препарата в наиболее высоких клинически значимых дозах было показано, что применение абемациклиба не приводило к клинически значимому увеличению интервала QTcF. Фармакокинетика. Всасывание. Абемациклиб характеризуется медленным всасыванием с медианой времени достижения максимальной концентрации (Tmax), равной 8,0 ч. Абсолютная биодоступность абемациклиба составляет 45%. В диапазоне терапевтических доз от 50 мг до 200 мг увеличение экспозиции площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) является пропорциональным дозе препарата. Равновесное состояние достигается в течение 5 дней при приеме абемациклиба 2 раза в день. Абемациклиб накапливается со средним геометрическим значением Cmax 3,7 (коэффициент вариации (CV) 58%) и AUC 5,8 (65% CV). Прием пищи с высоким содержанием жиров увеличивал AUC абемациклиба и его активных метаболитов на 9%, а Cmax - на 26%. Эти изменения не считались клинически значимыми, поэтому абемациклиб можно принимать независимо от приема пищи. Распределение. Абемациклиб обладает высокой степенью связывания с белками плазмы человека (среднее значение связанной фракции составляет 96–98%), при этом степень связывания не зависит от концентрации абемациклиба в диапазоне от 152 нг/мл до 5066 нг/мл. Абемациклиб связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с альфа-1-кислым гликопротеином. Среднее геометрическое значение системного объема распределения составляет приблизительно 750 л (69% CV). У пациентов с распространенным ЗНО концентрация абемациклиба и его активных метаболитов N-дезэтилабемациклиба (М2) и гидроксиабемациклиба (М20) в спинномозговой жидкости сравнимы с концентрациями несвязанных метаболитов в плазме. Метаболизм. Абемациклиб подвергается метаболизму в основном в печени, главным образом, при участии цитохрома P450 (CYP) 3A4 с образованием основного метаболита M2 и дополнительных метаболитов: M20, гидрокси-N-дезэтилабемациклиба (M18) и окисленного метаболита (M1). Активность метаболитов М2, M18 и M20 сходна с активностью абемациклиба. Выведение. Среднее геометрическое значение печеночного клиренса (CL) абемациклиба составляет 21,8 л/ч (39,8% CV), средний период полувыведения из плазмы крови - 24,8 ч (52,1% CV). После приема внутрь однократной дозы меченного изотопом [14C] абемациклиба приблизительно 81% от принятой дозы выводится через кишечник и приблизительно 3,4% - почками. Большую часть дозы, выведенной через кишечник, составляли метаболиты. Особые группы пациентов. Возраст, пол и масса тела. Возраст, пол и масса тела не оказывали влияния на экспозицию абемациклиба в анализе популяционной фармакокинетики у пациентов с ЗНО (135 мужчин и 859 женщин в возрасте от 24 лет до 91 года и массой тела от 36 до 175 кг). Пациенты с нарушением функции печени. Абемациклиб подвергается метаболизму в печени. Нарушение функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) и средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести не оказывало влияния на экспозицию абемациклиба. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) показатель AUC0-абемациклиба и несвязанного абемациклиба и его активных метаболитов с поправкой на активность увеличивался в 2,1 и 2,4 раза, соответственно. Период полувыведения абемациклиба увеличивался с 24 до 55 часов. Пациенты с нарушением функции почек. Абемациклиб и его метаболиты не выводятся через почки в значительной степени. Нарушение функции почек легкой или умеренной степени не оказывало влияния на экспозицию абемациклиба. Нет данных о применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, терминальной стадией почечной недостаточности, а также у пациентов, находящихся на диализе. Доклинические данные по безопасности. Канцерогенность. Абемациклиб вызывал гиперплазию интерстициальных (Лейдига) клеток и доброкачественные аденомы в яичках у самцов крыс, получавших абемациклиб в течение примерно двух лет при уровнях экспозиции менее или аналогичных тем, что наблюдались у пациентов, получавших абемациклиб в дозе 150 мг или 200 мг 2 раза в день. Значимость этих эффектов для человека неизвестна. Мутагенез. Исследования генотоксичности абемациклиба и его основных активных метаболитов человека были отрицательными. Нарушение фертильности. В исследованиях токсичности многократных доз изучали влияние абемациклиба на основные репродуктивные органы мышей, крыс и собак, на фертильность самцов крыс, а также на фертильность самок и раннее эмбриональное развитие у крыс. Несмотря на то, что не было отмечено воздействия на фертильность самцов крыс, цитотоксическое действие на половые пути самцов мышей, крыс и собак свидетельствует о том, что абемациклиб может нарушать фертильность у самцов. Не наблюдалось воздействия на половые пути самок мышей, крыс и собак. Не наблюдалось влияния на фертильность у самок и раннее эмбриональное развитие у крыс.