Осельтамивир капсулы 30 мг 10 шт.

У взрослых пациентов и подростков наиболее частыми нежелательными реакциями в ходе клинических исследований лечения гриппа были тошнота и рвота, а в исследованиях по профилактике — тошнота. Большинство указанных реакций регистрировались однократно в первый или второй день терапии и спонтанно разрешались в течение последующих 1–2 дней. У детей наиболее часто встречающейся нежелательной реакцией была рвота. У большинства пациентов данные реакции не приводили к отмене терапии осельтамивиром. С момента выхода препарата на рынок редко отмечались серьезные нежелательные реакции, включая анафилактические и анафилактоидные реакции, нарушения со стороны печени (фульминантный гепатит, нарушение функции печени и желтуха), ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, желудочно-кишечное кровотечение, а также нарушения со стороны нервной системы и психики. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных). В исследованиях по профилактике гриппа профиль безопасности у пациентов, получавших рекомендованную дозу осельтамивира (75 мг 1 раз в сутки до 6 недель), качественно не отличался от такового в исследованиях по лечению, несмотря на более длительный прием. Среди инфекций и инвазий очень часто встречаются бронхит, простой герпес, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей и синусит. Нечасто наблюдается тромбоцитопения, а редко — реакции гиперчувствительности, включая анафилактические и анафилактоидные реакции. Со стороны психики редко фиксируются беспокойство, анормальное поведение, тревожность, спутанность сознания, бред, делирий, галлюцинации, ночные кошмары и причинение себе телесного повреждения. Со стороны нервной системы очень часто возникает головная боль, часто — бессонница, нечасто — изменение сознания и судороги. Нечасто возможно нарушение зрения и аритмия. Со стороны дыхательной системы часто наблюдаются кашель, боль в горле и ринорея. Желудочно-кишечные нарушения проявляются очень часто тошнотой, часто — рвотой, болью в животе (включая боль в верхней части живота) и диспепсией, редко — желудочно-кишечными кровотечениями и геморрагическим колитом. Нечасто отмечается повышение активности печеночных ферментов, редко — фульминантный гепатит, печеночная недостаточность и гепатит. Со стороны кожи и подкожных тканей нечасто возникают экзема, дерматит, сыпь и крапивница, редко — ангионевротический отек, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. К общим нарушениям часто относятся боль, головокружение (включая вертиго), утомляемость, лихорадка и боль в конечностях. В клинических исследованиях у детей наиболее часто сообщаемыми реакциями были средний отит, головная боль, конъюнктивит (включая покраснение глаз, выделения и боль), боль в ухе и нарушения со стороны барабанной перепонки. Очень часто наблюдались кашель и заложенность носа, часто — ринорея. Со стороны желудочно-кишечного тракта очень часто встречалась рвота, часто — боль в животе, диспепсия и тошнота, нечасто — дерматит (включая аллергический и атопический). Гриппозная инфекция может ассоциироваться с различными неврологическими симптомами и изменениями поведения, включая галлюцинации, делирий и анормальное поведение, которые в некоторых случаях могут привести к смертельному исходу. Данные явления могут возникать как на фоне энцефалопатии или энцефалита, так и отдельно. В пострегистрационных сообщениях у пациентов, получавших осельтамивир, отмечались судороги и делирий с симптомами нарушения сознания, спутанности, анормального поведения, бреда, галлюцинаций, беспокойства, тревожности и ночных кошмаров. Эти случаи редко сопровождались опасными для жизни активностями или летальным исходом, регистрировались в основном среди детей и подростков, часто имели внезапное начало и быстрое разрешение. Роль осельтамивира в развитии данных явлений неизвестна, так как подобные нарушения фиксировались и у пациентов с гриппом, не получавших препарат. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей, включая гепатит и повышение активности печеночных ферментов, отмечались у пациентов с гриппоподобным заболеванием. Указанные явления также включали фульминантный гепатит и печеночную недостаточность с летальным исходом. У детей в возрасте до 1 года профиль безопасности был сопоставим с другими возрастными группами, наиболее частыми нежелательными явлениями были рвота, диарея и опрелость. Данные о детях в постконцептуальном возрасте до 36 недель недостаточны, однако наблюдения за более чем 2400 детьми до 1 года подтверждают сопоставимость профиля безопасности с детьми старше 1 года. У пожилых пациентов и пациентов с хронической сердечной или дыхательной недостаточностью профиль безопасности был сопоставим с таковым у здоровых взрослых и подростков. У пациентов с ослабленным иммунитетом профиль безопасности также соответствовал ранее наблюдаемым данным, при этом наиболее частым нежелательным явлением у детей этой группы была рвота (28%). У детей с бронхиальной астмой в анамнезе профиль нежелательных реакций был сопоставим с профилем у здоровых детей.

Лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года. Профилактика гриппа у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет, находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом (в воинских частях и больших производственных коллективах, у ослабленных пациентов). Профилактика гриппа у детей старше 1 года.

Гиперчувствительность к осельтамивиру или любому компоненту препарата, терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤ 10 мл/мин), детский возраст до 1 года, тяжёлая печёночная недостаточность.

1 капсула 30 мг содержит: Действующее вещество: осельтамивира фосфат – 39,41 мг, в пересчете на осельтамивир – 30,00 мг. Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный – 54,35 мг; крахмал прежелатинизированный – 40,00 мг; повидон-К25 – 5,76 мг; кроскармеллоза натрия – 3,04 мг; натрия стеарилфумарат – 1,44 мг. Состав корпуса капсулы: краситель хинолиновый желтый – 0,7500 %; краситель солнечный закат желтый – 0,0059 %; титана диоксид – 2,0000 %; желатин – до 100 %. Состав крышки капсулы: краситель хинолиновый желтый – 0,7500 %; краситель солнечный закат желтый – 0,0059 %; титана диоксид – 2,0000 %; желатин – до 100 %.

Препарат принимают внутрь во время еды или независимо от приема пищи. Переносимость осельтамивира можно улучшить, если принимать его непосредственно во время еды. При применении взрослыми, подростками или детьми, которые не могут проглотить капсулу, а также при наличии признаков «старения» капсул (например, повышенная хрупкость или другие нарушения физического состояния), необходимо открыть капсулу и высыпать её содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего подслащённого продукта. Для этого можно использовать шоколадный сироп с нормальным содержанием сахара или без него, мёд, светло-коричневый или столовый сахар, растворённый в воде, сладкий десерт, сгущённое молоко с сахаром, яблочное пюре или йогурт, чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком, проглотив её сразу же после приготовления. Стандартный режим дозирования для лечения предполагает начало приема препарата не позднее 2 суток с момента развития симптомов заболевания. Взрослым и подросткам в возрасте старше 12 лет рекомендуемая суточная доза составляет 150 мг: препарат назначают по 75 мг (одна капсула 75 мг или комбинация капсул 30 мг и 45 мг) 2 раза в сутки внутрь в течение 5 дней. Увеличение дозы более 150 мг в сутки не приводит к усилению эффекта. Дети с массой тела более 40 кг или в возрасте от 8 до 12 лет, которые умеют проглатывать капсулы, также могут получать лечение по 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. Для детей в возрасте от 1 до 8 лет рекомендованы капсулы осельтамивира 30 мг и 45 мг в зависимости от массы тела: до 15 кг — по 30 мг два раза в сутки, от 15 до 23 кг — по 45 мг два раза в сутки, от 23 до 40 кг — по 60 мг два раза в сутки. Курс лечения составляет 5 дней, также возможно применение экстемпорально приготовленной суспензии. Режим дозирования для профилактики требует начала приема не позднее 2 суток после контакта с заболевшим человеком. Взрослым и подросткам старше 12 лет назначают по 75 мг 1 раз в сутки внутрь в течение не менее 10 дней после контакта. Во время сезонной эпидемии гриппа профилактический прием продолжается по 75 мг 1 раз в сутки в течение 6 недель, причем действие препарата сохраняется только на период его приема. Дети с массой тела более 40 кг или в возрасте от 8 до 12 лет, способные проглатывать капсулы, получают профилактическую терапию по 75 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней. Детям в возрасте от 1 до 8 лет дозировка зависит от массы тела: до 15 кг — по 30 мг, от 15 до 23 кг — по 45 мг, от 23 до 40 кг — по 60 мг. Препарат принимают 1 раз в сутки в течение 10 дней, используя капсулы 30 мг и 45 мг или экстемпорально приготовленную суспензию. Пациентам с нарушением функции почек при лечении требуется коррекция дозы в зависимости от клиренса креатинина. При клиренсе более 60 мл/мин коррекция не нужна, при значении от 30 до 60 мл/мин дозу уменьшают до 30 мг два раза в сутки, а при клиренсе от 10 до 30 мл/мин — до 30 мг один раз в сутки. Пациентам на постоянном гемодиализе первоначальную дозу 30 мг принимают до начала диализа (если симптомы появились в течение 48 часов между сеансами), затем по 30 мг после каждого сеанса. Пациентам на перитонеальном диализе назначают 30 мг до начала диализа, затем по 30 мг каждые 5 дней. Рекомендации для пациентов с клиренсом менее 10 мл/мин, не находящихся на диализе, отсутствуют из-за недостатка данных. При профилактике у пациентов с почечной недостаточностью доза также корректируется: при клиренсе от 30 до 60 мл/мин назначают 30 мг один раз в сутки, при клиренсе от 10 до 30 мл/мин — 30 мг через день. Пациентам на гемодиализе дают 30 мг до начала процедуры, затем по 30 мг после каждого нечётного сеанса. Пациентам на перитонеальном диализе назначают 30 мг до начала диализа, затем по 30 мг каждые 7 дней. Данные по пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс менее 10 мл/мин) без диализа отсутствуют. Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы при лечении и профилактике не требуется. Безопасность и фармакокинетика препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучались. Пациентам пожилого и старческого возраста коррекция дозы не нужна. Пациентам с ослабленным иммунитетом (после трансплантации) рекомендована доза 75 мг 2 раза в сутки для взрослых, прием следует начинать не позднее 2 суток от начала симптомов. Для сезонной профилактики у пациентов старше 1 года с ослабленным иммунитетом курс составляет 12 недель без коррекции дозы. Осельтамивир в данной лекарственной форме не следует назначать детям до 1 года. Экстемпоральное приготовление суспензии необходимо в случаях проблем с проглатыванием капсул или при их «старении». Содержимое капсулы высыпают в небольшое количество (не более 1 чайной ложки) подслащённого продукта, тщательно перемешивают и выпивают сразу. Если требуется доза 75 мг, порошок из одной капсулы смешивают с продуктом и принимают целиком, при необходимости ополаскивая ёмкость водой. Для получения доз 30–60 мг из капсулы 75 мг порошок высыпают в ёмкость, добавляют 5 мл воды и перемешивают в течение 2 минут. Затем шприцем отбирают необходимый объем смеси: 2 мл для дозы 30 мг (масса тела до 15 кг), 3 мл для 45 мг (масса 15–23 кг) или 4 мл для 60 мг (масса 23–40 кг). Нерастворённый белый порошок (неактивный наполнитель) забирать не нужно. Отобранную смесь переносят во вторую ёмкость, добавляют подслащённый продукт, перемешивают и выпивают сразу. Остаток смеси выбрасывают, процедуру повторяют перед каждым приемом. При использовании капсул 30 мг и 45 мг для приготовления смеси определяют необходимое количество капсул в зависимости от массы тела и цели (лечение или профилактика). Например, для массы до 15 кг берут 1 капсулу 30 мг, для массы 15–23 кг — 1 капсулу 45 мг, для массы 23–40 кг — 2 капсулы по 30 мг. Порошок из нужного количества капсул высыпают в ёмкость, смешивают с подслащённым продуктом (не более 1 чайной ложки) и выпивают сразу после тщательного перемешивания. Ёмкость можно ополоснуть водой для приема остатков смеси, процедуру повторяют перед каждым применением.

Противовирусные средства системного действия; противовирусные средства прямого действия; ингибиторы нейраминидазы

Фармакодинамика Механизм действия Осельтамивир — противовирусный препарат, пролекарство. Его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат, ОК) — эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В. Этот фермент катализирует процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в неинфицированные клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме. Осельтамивир тормозит рост вируса гриппа in vitro, подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Концентрация ОК, необходимая для ингибирования нейраминидазы на 50 % (IC₅₀), составляет 0,1–1,3 нМ для вируса гриппа А и 2,6 нМ — для вируса гриппа В. Медиана значений IC₅₀ для вируса гриппа В несколько выше и составляет 8,5 нМ. Клиническая эффективность В проведённых исследованиях осельтамивир не оказывал влияния на образование противогриппозных антител, в том числе на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа. Исследования естественной гриппозной инфекции В клинических исследованиях во время сезонной инфекции гриппа пациенты начинали получать осельтамивир не позднее 40 часов после появления первых симптомов гриппозной инфекции. 97 % пациентов были инфицированы вирусом гриппа А, 3 % — вирусом гриппа В. Осельтамивир значительно сокращал период клинических проявлений гриппозной инфекции (на 32 часа). У пациентов с подтверждённым диагнозом гриппа, принимавших осельтамивир, тяжесть заболевания (выраженная как площадь под кривой для суммарного индекса симптомов) была на 38 % меньше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. У молодых пациентов без сопутствующих заболеваний осельтамивир снижал примерно на 50 % частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхита, пневмонии, синусита, среднего отита). Препарат показал эффективность в отношении вторичных критериев эффективности, относящихся к антивирусной активности: вызывал укорочение времени выделения вируса из организма и уменьшение площади под кривой «вирусные титры — время». Данные исследования терапии осельтамивиром у пациентов пожилого и старческого возраста показывают, что приём осельтамивира в дозе 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней сопровождался клинически значимым уменьшением медианы периода клинических проявлений гриппозной инфекции — аналогично таковому у более молодых взрослых пациентов, однако различия не достигали статистической значимости. В другом исследовании пациенты старше 13 лет с гриппом и сопутствующими хроническими заболеваниями сердечно‑сосудистой и/или дыхательной систем получали осельтамивир в том же режиме дозирования или плацебо. Отличия в медиане периода до уменьшения клинических проявлений гриппозной инфекции между группами не выявлено, однако период повышения температуры при приёме осельтамивира сокращался примерно на 1 день. Доля пациентов, выделяющих вирус на 2‑й и 4‑й день, становилась значительно меньше. Профиль безопасности осельтамивира у пациентов группы риска не отличался от такового в общей популяции взрослых пациентов. Лечение гриппа у беременных женщин Контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Однако результаты пострегистрационных и ретроспективных наблюдательных исследований продемонстрировали пользу предлагаемого режима дозирования для этой группы пациентов в отношении снижения заболеваемости и смертности. Результаты фармакокинетического анализа показали более низкую экспозицию активного метаболита, но изменение режима дозирования у беременных женщин при проведении терапии или профилактики не рекомендуется (см. подраздел «Фармакокинетика», пункт «Фармакокинетика в особых группах пациентов», подпункт «Беременные женщины»). Лечение гриппа у детей В двойном слепом плацебо‑контролируемом исследовании у детей 1–12 лет (средний возраст — 5,3 года) с лихорадкой (≥ 37,8 °C) и одним из симптомов со стороны дыхательной системы (кашель или ринит) в период циркуляции вируса гриппа среди населения 67 % пациентов были инфицированы вирусом гриппа А, 33 % — вирусом гриппа В. Осельтамивир (при приёме не позднее 48 часов после появления первых симптомов гриппозной инфекции) значительно снижал продолжительность заболевания (на 35,8 часа) по сравнению с плацебо. Продолжительность заболевания определялась как время до купирования кашля, заложенности носа, исчезновения лихорадки, возвращения к обычной активности. В группе детей, получавших осельтамивир, частота острого среднего отита снижалась на 40 % по сравнению с группой плацебо. Выздоровление и возвращение к обычной активности наступало почти на 2 дня раньше у детей, получавших осельтамивир. В исследовании с участием детей 6–12 лет, страдающих бронхиальной астмой, 53,6 % пациентов имели гриппозную инфекцию, подтверждённую серологически и/или в культуре. Медиана продолжительности заболевания в группе пациентов, получавших осельтамивир, значительно не снижалась. Но к последнему (6‑му) дню терапии осельтамивиром объём форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ₁) повышался на 10,8 % по сравнению с 4,7 % у пациентов, получавших плацебо (р = 0,0148). Профилактика гриппа у взрослых и подростков Профилактическая эффективность осельтамивира при естественной гриппозной инфекции А и В была доказана в трёх отдельных клинических исследованиях III фазы. На фоне приёма осельтамивира гриппом заболели около 1 % пациентов. Препарат значительно уменьшал частоту выделения вируса и предотвращал передачу вируса от одного члена семьи к другому. Взрослые и подростки, контактировавшие с заболевшим членом семьи, начинали приём осельтамивира в течение двух дней после возникновения симптомов гриппа у членов семьи и продолжали его в течение 7 дней. Это достоверно уменьшало частоту случаев гриппа у контактировавших лиц на 92 %. У непривитых и в целом здоровых взрослых 18–65 лет приём осельтамивира во время эпидемии гриппа существенно снижал заболеваемость гриппом (на 76 %) при приёме в течение 42 дней. У лиц пожилого и старческого возраста, находившихся в домах престарелых (80 % из них были привиты перед сезоном, когда проводилось исследование), осельтамивир достоверно снижал заболеваемость гриппом на 92 %, а частоту осложнений гриппа (бронхита, пневмонии, синусита) — на 86 %. Пациенты принимали осельтамивир в течение 42 дней. Профилактика гриппа у детей Профилактическая эффективность осельтамивира была продемонстрирована у детей 1–12 лет после контакта с заболевшим членом семьи или кем‑то из постоянного окружения. Основным параметром эффективности была частота лабораторно подтверждённой гриппозной инфекции. Профилактика гриппа у лиц с ослабленным иммунитетом У лиц с ослабленным иммунитетом при сезонной гриппозной инфекции и при отсутствии вирусовыделения исходно профилактическое применение осельтамивира приводило к снижению частоты лабораторно подтверждённой гриппозной инфекции, сопровождающейся клинической симптоматикой, до 0,4 % (1/232) по сравнению с 3 % (7/231) в группе плацебо. Лабораторно подтверждённая гриппозная инфекция диагностировалась при наличии температуры в полости рта выше 37,2 °C, кашля и/или острого ринита (зарегистрированных в один и тот же день во время приёма осельтамивира/плацебо), а также положительного результата обратно‑транскриптазной полимеразной цепной реакции на РНК вируса гриппа. Лечение гриппа у пациентов (детей, подростков и взрослых) с ослабленным иммунитетом В рандомизированном двойном слепом исследовании участвовали 151 взрослый пациент, 7 подростков (> 12 лет) и 9 детей с ослабленным иммунитетом и гриппозной инфекцией. Пациенты были рандомизированы в группы лечения осельтамивиром на протяжении 10 дней: группа стандартной дозы — 75 мг 2 раза в сутки (73 взрослых пациента, 4 подростка и 4 ребёнка); группа двойной дозы — 150 мг 2 раза в сутки (78 взрослых пациентов, 3 подростка и 5 детей). Для детей доза была скорректирована в зависимости от массы тела. Среднее время разрешения симптомов гриппа у взрослых пациентов и подростков было сопоставимо в группе стандартной дозы (103,4 часа, 95 % доверительный интервал 75,4–122,7) и в группе двойной дозы (107,2 часа, 95 % доверительный интервал 63,9–140,0). Время разрешения симптомов у детей сильно различалось, что затрудняет интерпретацию результатов из‑за маленького размера выборки. Соотношение взрослых пациентов со вторичными инфекциями было также сопоставимо (8,2 % в группе стандартной дозы и 5,1 % в группе двойной дозы). Среди детей и подростков только у 1 пациента (подростка) в группе стандартной дозы развилась вторичная инфекция (бактериальный синусит). Исследование фармакодинамики и фармакокинетики с участием 30 детей ≤ 12 лет с сильно ослабленным иммунитетом показало, что у пациентов в группе стандартной дозы (75 мг 2 раза в сутки) не отмечались вторичные бактериальные инфекции (бронхит и синусит), о 2 случаях их развития сообщалось у пациентов в группе тройной дозы (225 мг 2 раза в сутки). Данные из двух исследований фармакокинетики и фармакодинамики подтверждают экстраполяцию эффективности препарата у взрослых пациентов с ослабленным иммунитетом на пациентов детского возраста (< 18 лет) с ослабленным иммунитетом (см. раздел «Способ применения и дозы», подраздел «Дозирование в особых случаях» и подраздел «Фармакокинетика», пункт «Фармакокинетика в особых группах пациентов», подпункт «Пациенты с ослабленным иммунитетом»). Резистентность Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или явной резистентностью к осельтамивиру изучался в клинических исследованиях. Резистентность к осельтамивиру чаще наблюдалась у детей, чем у взрослых пациентов и подростков (18 % у младенцев < 1 года и < 1 % у взрослых пациентов). У детей с резистентным к осельтамивиру вирусом носительство, как правило, было более продолжительным по сравнению с субъектами с чувствительным вирусом. Однако вызванная терапией резистентность к осельтамивиру не влияла на терапевтический ответ и не вызывала продления симптомов гриппа. У взрослых пациентов и подростков с ослабленным иммунитетом, получавших осельтамивир в стандартной дозе (14,5 %, 10 пациентов из 69) или двойной дозе (2,7 %, 2/74) на протяжении 10 дней, частота развития резистентности к осельтамивиру в среднем была выше, чем у пациентов с нормальным иммунитетом. Большинство взрослых пациентов с резистентностью перенесли трансплантацию (8/10 пациентов в группе стандартной дозы и 2/2 пациента в группе двойной дозы). Большая часть пациентов‑носителей осельтамивир‑резистентного вируса была инфицирована вирусом гриппа типа А; носительство имело продолжительный характер. Частота развития резистентности к осельтамивиру у детей, получающих осельтамивир, в двух исследованиях составила 20,7 % (6 пациентов из 29). Из 6 детей с обнаруженной резистентностью, возникшей после начала лечения, 3 пациента получали стандартную дозу и 3 — высокую (двойную или тройную дозу). У большинства пациентов был острый лимфоидный лейкоз и возраст ≤ 5 лет. Частота развития резистентности к осельтамивиру в клинических исследованиях Взрослые и подростки: 21/2382 (0,88 %) при фенотипировании, 27/2396 (1,13 %) при гено‑ и фенотипировании. Дети (1–12 лет): 71/1726 (4,11 %) при фенотипировании, 78/1727 (4,52 %) при гено‑ и фенотипировании. Младенцы (< 1 года): 13/71 (18,31 %) при фенотипировании и гено‑ и фенотипировании. Полное генотипирование не было проведено ни в одном из исследований. Профилактика гриппа При приёме осельтамивира с целью постконтактной профилактики (7 дней), профилактики контактировавших в семье (10 дней) и сезонной профилактики (42 дня) у лиц с нормальной функцией иммунной системы случаев резистентности не отмечено. В 12‑недельном исследовании по сезонной профилактике у лиц с ослабленным иммунитетом случаев возникновения резистентности также не наблюдалось. Данные отдельных клинических случаев и наблюдательных исследований У пациентов, не получавших осельтамивир, обнаружены возникающие в природных условиях мутации вирусов гриппа А и В, которые обладали сниженной чувствительностью к осельтамивиру. В 2008 году мутация по типу замены H275Y, приводящая к резистентности, была обнаружена более чем у 99 % штаммов вируса 2008 H1N1, циркулирующих в Европе. Вирус гриппа 2009 H1N1 («свиной грипп») в большинстве случаев был чувствителен к осельтамивиру. Устойчивые к осельтамивиру штаммы вируса гриппа обнаружены у лиц с нормальной функцией иммунной системы и лиц с ослабленным иммунитетом, принимавших осельтамивир. Степень снижения чувствительности к осельтамивиру и частота встречаемости подобных вирусов может отличаться в зависимости от сезона и региона. Устойчивость к осельтамивиру обнаружена у пациентов с пандемическим гриппом H1N1, получавших препарат как для лечения, так и для профилактики. Частота встречаемости резистентности может быть выше у более молодых пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом. Устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа и вирусы гриппа от пациентов, получавших терапию осельтамивиром, несут мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации, приводящие к устойчивости, часто являются специфическими для подтипа нейраминидазы. При принятии решения о применении осельтамивира следует учитывать сезонную чувствительность вируса гриппа к препарату (последнюю информацию можно найти на сайте ВОЗ). Доклинические данные Доклинические исследования по изучению фармакологической безопасности, генотоксичности и хронической токсичности не выявили особой опасности для человека. Канцерогенность. Результаты трёх исследований по выявлению канцерогенного потенциала (двух 2‑летних исследований на крысах и мышах для осельтамивира и одного 6‑месячного исследования на трансгенных мышах Tg:АС для активного метаболита) были отрицательными. Мутагенность. Стандартные генотоксические тесты для осельтамивира и его активного метаболита были отрицательными. Влияние на фертильность. Осельтамивир в дозе 1500 мг/кг/сут не влиял на генеративную функцию самцов и самок крыс. Тератогенность. В исследованиях на крысах (доза до 1500 мг/кг/сут) и кроликах (доза до 500 мг/кг/сут) влияния на эмбриофетальное развитие не обнаружено. В исследованиях по изучению антенатального и постнатального периодов развития у крыс при введении осельтамивира в дозе 1500 мг/кг/сут наблюдалось увеличение периода родов. Предел безопасности между экспозицией для человека и максимальной не оказывающей эффекта дозой у крыс (500 мг/кг/сут) для осельтамивира выше в 480 раз, а для его активного метаболита — в 44 раза. Экспозиция у плода составляла 15–20 % от таковой у матери. Прочее. Осельтамивир и активный метаболит проникают в молоко лактирующих крыс. По ограниченным данным, они также проникают в грудное молоко человека. По результатам экстраполяции данных, полученных в исследованиях у животных, их количество в грудном молоке может составлять 0,01 мг/сут и 0,3 мг/сут соответственно. Примерно у 50 % протестированных морских свинок при введении максимальных доз активной субстанции осельтамивира наблюдалась сенсибилизация кожи в виде эритемы. Выявлено обратимое раздражение глаз у кроликов. Очень высокие пероральные однократные дозы (657 мг/кг и выше) осельтамивира не оказали влияния на взрослых крыс, но оказывали токсическое действие на незрелых 7‑дневных детёнышей крыс, в том числе приводили к гибели животных. Нежелательных эффектов не наблюдалось при хроническом введении в дозе 500 мг/кг/сут с 7‑го по 21‑й день постнатального периода. Фармакокинетика Абсорбция Осельтамивир легко всасывается в желудочно‑кишечном тракте и экстенсивно превращается в активный метаболит под действием печёночных и кишечных эстераз. Концентрации активного метаболита в плазме определяются в пределах 30 минут, время достижения максимальной концентрации — 2–3 часа, и более чем в 20 раз превышают концентрации пролекарства. Не менее 75 % принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита, менее 5 % — в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как пролекарства, так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приёма пищи. Распределение Объём распределения (Vₛₛ) активного метаболита — 23 л. По данным исследований, проведённых на животных, после приёма внутрь осельтамивира его активный метаболит обнаруживался во всех основных очагах инфекции (лёгких, промывных водах бронхов, слизистой оболочке полости носа, среднем ухе и трахее) в концентрациях, обеспечивающих противовирусный эффект. Связь активного метаболита с белками плазмы крови — 3 %. Связь пролекарства с белками плазмы крови — 42 %, что недостаточно, чтобы служить причиной существенных лекарственных взаимодействий. Метаболизм Осельтамивир экстенсивно превращается в активный метаболит под действием эстераз, находящихся преимущественно в печени. Ни осельтамивир, ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450. Выведение Выводится (&gt; 90 %) в виде активного метаболита преимущественно почками. Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации и выводится почками (&gt; 99 %) путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс (18,8 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (7,5 л/ч), что указывает на то, что препарат выводится ещё и путём канальцевой секреции. Через кишечник выводится менее 20 % принятого осельтамивира. Период полувыведения активного метаболита — 6–10 часов. Фармакокинетика в особых группах пациентов Пациенты с поражением почек При применении осельтамивира (100 мг два раза в сутки в течение 5 дней) у пациентов с различной степенью поражения почек площадь под кривой «концентрация активного метаболита в плазме — время» (AUC осельтамивира карбоксилата) обратно пропорциональна снижению функции почек. Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с клиренсом креатинина ≤ 10 мл/мин), не находящихся на диализе, не изучалась. Пациенты с поражением печени Полученные in vitro и в исследованиях на животных данные об отсутствии значительного повышения AUC осельтамивира или его активного метаболита при нарушении функции печени лёгкой и средней степени тяжести были подтверждены и в клинических исследованиях (см. раздел «Способ применения и дозы», подраздел «Дозирование в особых случаях»). Безопасность и фармакокинетика осельтамивира у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени не изучалась. Пациенты пожилого и старческого возраста У пациентов пожилого и старческого возраста (65–78 лет) экспозиция активного метаболита в равновесном состоянии на 25–35 % выше, чем у более молодых пациентов при назначении аналогичных доз осельтамивира. Период полувыведения препарата у пациентов пожилого и старческого возраста существенно не отличался от такового у более молодых пациентов. С учётом данных по экспозиции препарата и его переносимости пациентами пожилого и старческого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа не требуется. Дети в возрасте от 1 года до 8 лет и подростки Фармакокинетику осельтамивира изучали у детей от 1 до 16 лет в фармакокинетическом исследовании с однократным приёмом препарата и в клиническом исследовании по изучению многократного приёма препарата у небольшого числа детей в возрасте 3–12 лет. Скорость выведения активного метаболита с поправкой на массу тела у детей младшего возраста выше, чем у взрослых, что приводит к более низким AUC по отношению к конкретной дозе. Приём препарата в дозе 2 мг/кг и однократных доз 30 мг или 45 мг в соответствии с рекомендациями по дозированию для детей и экстемпоральному приготовлению суспензии, приведёнными в разделе «Способ применения и дозы», обеспечивает такую же AUC осельтамивира карбоксилата, какая достигается у взрослых после однократного приёма капсулы 75 мг препарата (что эквивалентно примерно 1 мг/кг). Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же, как у взрослых. Беременные женщины В ходе объединённого анализа популяционной фармакокинетики было выявлено, что применение препарата в дозе, указанной в разделе «Способ применения и дозы», приводит к более низкой экспозиции активного метаболита (в среднем на 30 % в течение всех триместров беременности) у беременных женщин по сравнению с небеременными женщинами. Наименьшая расчётная экспозиция, тем не менее, остаётся выше ингибирующих концентраций (значения IC95), одновременно находясь на уровне терапевтического воздействия для ряда штаммов вируса гриппа. Кроме того, результаты наблюдательных исследований выявляют пользу существующего режима дозирования в указанной популяции пациентов. Таким образом, изменение режима дозирования у беременных женщин при проведении терапии или профилактики гриппа не рекомендуется (см. подраздел «Фармакодинамика», пункт «Лечение гриппа у беременных женщин»). Пациенты с ослабленным иммунитетом Анализ популяционной фармакокинетики указывает на увеличение экспозиции (до 50 %) активного метаболита осельтамивира у взрослых пациентов и детей (&lt; 18 лет) с ослабленным иммунитетом по сравнению с пациентами с нормальным иммунитетом (как указано в разделе «Способ применения и дозы»). При этом клиренс креатинина в этих группах остаётся сопоставимым. Наличие сниженного иммунитета у взрослых пациентов не требует коррекции дозы осельтамивира благодаря высокому пределу безопасности активного метаболита. Тем не менее у взрослых пациентов с поражением почек дозы необходимо корректировать в соответствии с информацией, представленной в разделе «Способ применения и дозы».